Verursacht wird das Dreitagefieber durch das Humane Herpesvirus 6 (HHV6), gelegentlich auch durch das Humane Herpesvirus 7. Die Viren gehören zur großen Gruppe der Herpesviren, von denen sehr viele unterschiedliche Typenvarianten bekannt sind. Die Viren werden durch Tröpfcheninfektion, also beim Husten, sprechen und Niesen übertragen und befallen zuerst die Schleimhäute der Betroffenen , um dann von dort aus sogenannte T-Lymphozyten, also Abwehrzellen des Körpers anzugreifen.
Das dem Abklingen der Infektion bleibt das Virus lebenslang im Körper, meist in den Speicheldrüsen (latente Infektion), ohne weitere Symptome zu verursachen. Diese Eigenschaft versteckt im Körper zu verharren ist typisch für die Herpesviren. Man könnte dieses „Verstecken" mit dem Untertauchen eines Unterseebootes vergleichen: an der Oberfläche ist es nicht mehr zu sehen, also werden auch keine Abwehrmechanismen mehr gegen den Erreger aktiviert.
Nur wenn die Abwehrlage schlecht ist, der Betroffene unter großem Stress steht oder gerade andere Erkrankungen durchmacht, kann das Virus reaktiviert werden. Diese erneute Aktivierung aus dem schlafenden (latenten) Zustand verläuft jedoch im Falle des Humanen Herpesvirus 6 oder 7 für den Betroffenen meist unbemerkt. Der Erkrankte ist dann jedoch in der Lage, andere Personen mit dem Virus anzustecken.
Hat man die Infektion mit dem Humanen Herpesvirus 6 einmal durchgemacht, hat man meist einen lebenslangen Schutz vor einer weiteren Erkrankung am Dreitagefieber. Nur Personen mit stark geschwächtem Immunsystem, wie Krebs-Patienten oder Personen, die eine Chemotherapie durchmachen, können erneut am Dreitagefieber erkranken.
