Die genauen Ursachen der Neurodermitis konnten bislang nicht eindeutig geklärt werden. Anhand von mehreren Forschungsergebnissen und Beobachtungen kann man zumindest ableiten, dass für die Entstehung und Ausprägung der Erkrankung ein Zusammenwirken von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen besteht (multifaktorielle Pathogenese).

• Genetische Veranlagung
  Man weiß definitiv, dass bei dieser Erkrankung eine genetische Disposition zugrunde liegt. Aufgrund der genetischen Veranlagung reagieren die Betroffenen stärker auf bestimmte Reize als andere Menschen. Man geht von einer dominanten Vererbung der Genvarianten aus, die zudem dass Erkrankungsrisiko erhöhen. Die Erkrankung wird also von den Eltern an die Kinder weitergegeben. Außerdem wird vermutet das 20 verschiedene Gene an der Entstehung beteiligt sind.
  
  
  
  Leiden beide Elternteile unter einer atopischen Erkrankung, so erkranken ihre Kinder mit einer Wahrscheinlichkeit von bis zu 80 Prozent an dieser Krankheit. Natürlich kann es hierbei immer zu einer individuell verschiedenen Ausprägung der Erkrankung kommen.
  
  Jedoch ist wichtig zu wissen, dass nicht jeder, der diese Veranlagung zur atopischen Dermatitis in sich trägt, auch wirklich diese Erkrankung bekommt.
  
  Im September 2007 veröffentlichten Forscher, dass bei Neurodermitikern ein bestimmtes Gen, welches für die Bauanleitung für das Protein Kollagen 29 verantwortlich sei, komplett fehle oder eine mangelhafte Expression (Umsetzung der genetischen Information in Proteine) davon vorliege. Man gab diesem Gen den Namen COL29A1. Sie ist unter anderem auch für wichtige Funktionen in Darm und Lunge zuständig, so dass die Experten vermuten, dass hier eine ursächliche Verbindung zu allergischen Erkrankungen vorliegt.
  
  
  
  Die Ursache einer trockenen Haut hingegen ist auf eine fehlerhafte Codierung eines Enzyms, aufgrund eines Gendefektes zurückzuführen. Neurodermitiker haben möglicherweise eine gestörte oder verringerte Aktivität des Enzyms Delta-6-Desaturase. Durch dieses Enzym wird die mit der Nahrung aufgenommene Linolsäure in Gamma-Linolensäure umgewandelt. Gamma-Linolensäure ist wiederum ein wichtiger Bestandteil des Hautfettes und hält die Haut geschmeidig.
  Da der Gendefekt nur in einem Teil der etwa 2 Billionen Körperzellen vorliegt, können die Symptome bei einigen Patienten unter Umständen auch zurückgehen, da weniger oder nicht beschädigte Genvarianten zum Einsatz kommen können. Der genaue Mechanismus ist jedoch bislang unklar.
  
  
• Allergene
  Bei einigen Patienten konnte man einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten des atopischen Ekzems und verschiedener Allergene, z.B. Nahrungsmittel, Blütenpollen, Tierhaare, Kot von Hausstaubmilben, feststellen.
  
  
• Stress
  Auch das vegetative Nervensystem kann zu einem Ausbruch der Erkrankung führen. So kann man sich erklären, warum besonders emotionaler oder psychischer Stress zu Ausschlagsschüben oder Verdauungsproblemen führen.
  
  
• Schadstoffe
  Schadstoffe aus der Umwelt wie z.B. Nikotin, Parfüm, Konservierungsstoffe und Umweltgifte können auch eine Neurodermitis auslösen.

Bereits kleinste und harmlose Irritationen der Haut führen dazu, dass das Immunsystem stark aktiviert wird. Das Abwehrsystem wird alarmiert und sendet T-Zellen aus den Lymphknoten, in Richtung geschädigte Hautpartie. Hier kommt es zur Ausschüttung von Nervenbotenstoffen, vermutlich dem Acetylcholin und Histamin. Die Nervenfasern werden nun von diesen Substanzen stark beeinflusst und führen zu heftigem Juckreiz an der Haut. Kratzen sich die Patienten durch diesen Kratzzwang, so werden immer mehr Botenstoffe freigesetzt. Das Ergebnis ist schlimmer, es juckt viel mehr. Als Folge bilden sich Entzündungen und wunde Hautstellen, die wiederum Schadstoffen und harmlosen Bakterien das Eindringen erleichtern. Daher sollte man schon frühzeitig diese Juck-Kratz-Spirale unterbrechen, um die Folgen möglichst gering zu halten. Die aufgekratzte Haut muss schließlich mit Antibiotika behandelt werden. Kündigt sich ein neuer Schub an, so sollte man rechtzeitig die angeordneten Medikamente einnehmen, um den Ausbruch zu verhindern.