Die Ursachen der Spondylitis ankylosans sind teilweise noch unbekannt. Grundlage scheint eine krankhafte Immunreaktion des Körpers zu sein. Es besteht eine veränderte Reaktion zwischen den genetischen Anlagen des HLA-Systems und Umwelteinflüssen. Bislang ist jedoch unklar, was der Auslöser für diese veränderte Reaktion ist.
Bei 95 Prozent aller Erkrankten findet man den HLA-B27 Gewebsmarker (ein auf den weißen Blutkörperchen verankertes Antigen), welches eine dreidimensionale Form hat. Normalerweise nimmt es bestimmte Erreger auf, die für Durchfallerkrankungen und Erkrankungen der Harnröhre verantwortlich sind, und sorgt dafür, dass die T-Lymphozyten der Immunabwehr diese körperfremden Erreger erkennen und zerstören. Bei Spondylitis ankylosans funktioniert jedoch dieser Mechanismus nicht mehr. Daher kommt es in der Folge zu einer chronischen Entzündung, die zu einer allmählichen Verknöcherung der Weichteile zwischen den Wirbelkörpern und zu einer Gelenkzerstörung führt. Warum das ausgerechnet an der Wirbelsäule passiert, bleibt weiterhin ein Rätsel. Das HLA-B27-Gen ist der beste bekannte Marker, jedoch nicht die auslösende genetische Ursache.
Außerdem wird vermutet, dass der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) eine zentrale Rolle im Entstehungsprozess der Erkrankung spielt, da nach der therapeutischen Hemmung eine Linderung der Symptome eintritt. Im entzündeten Kreuzbein-Darmbeingelenk treten vermehrt Lymphozyten und Fresszellen auf, zudem eine erhöhte Konzentration von TNF-α, wobei hierfür kein Auslöser feststellbar ist. Vermutet werden autoimmunologische Phänomene gegen das im Knorpel vorhandene und für seine Elastizität mit verantwortliche Proteoglycan Aggrecan.
Im Blut sind bei vielen Patienten außerdem erhöhte Antikörper-Titer gegen Enterobakterien nachweisbar. Es wird diskutiert, ob verschiedene Bakterien als Auslöser für die Spondylitis ankylosans in Frage kommen. Vermutet wird ein Zusammenhang für Salmonellen, Shigellen, Chlamydien, Yersinien und Klebsiellen. Leider gibt es bisher keine Hinweise, dass diese eine Rolle im Krankheitsverlauf spielen. Das Risiko an Morbus Bechterew zu erkranken, beträgt bei Erkrankung von Verwandten 1. Grades 20 Prozent und bei eineiigen Zwillingen 60 Prozent.
