Die Auslöser des Diabetes mellitus Typ II ist zunächst eine zunehmende Unempfindlichkeit (Resistenz) der Körperzellen gegenüber dem Hormon Insulin. Die Zellen nehmen aufgrund der Insulinresistenz immer weniger Glukose aus dem Blut auf, weshalb der Blutzucker zunächst ansteigt (Hyperglykämie). Der Körper versucht den steigenden Blutzuckerwerten entgegenzuwirken, indem er die Bauchspeicheldrüse zu einer Vermehrten Bildung von Insulin veranlasst. So entsteht eine so genannte Hyperinsulinämie, also ein erhöhter Insulinspiegel im Blut.

Dieser kann zunächst einen zu hohen Blutzuckerspiegel verhindern. Mit der Zeit nimmt jedoch die Insulinresistenz der Körperzellen zu und je mehr Insulin im Blut zirkuliert, desto unempfindlicher werden die Zellen. Besonders kritisch ist eine Insulin-Unempfindlichkeit des Fettgewebes im Bauchereich (Bauchfettt). Fettgewebe ist in der Lage, Hormone zu bilden und so mit Organen wie der Leber und dem herz zu kommunizieren. So kann sich eine verringerte Insulinwirkung am Fettgewebe auch auf Herz, Muskulatur und Leber auswirken, und die Entstehung von Fettstoffwechselstörungen und Bluthochdruck begünstigen.

Aufgrund der zunehmenden Insulinrestistenz im Körper müssen die B-Zellen in der Bauchspeicheldrüse immer mehr Insulin produzieren, um den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren. Die Insulinproduktion in den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse hat jedoch mit der Zeit ihr Limit erreicht und ist erschöpft. Aus dem Insulinüberschuss entwickelt sich zunehmend ein Insulinmangel.

In der Entstehung des Diabetes mellitus Typ II spielt außerdem die Vererbung eine wichtige Rolle. Wenn ein Elternteil an Diabetes mellitus Typ II erkrankt ist, besteht für die Kinder ein Risiko von 40 Prozent, im Laufe des Lebens ebenfalls an Diabetes zu erkranken. Sind beide Elternteile Diabetiker, entwickeln die Kinder mit einer Wahrscheinlichkeit von 80 Prozent ebenfalls eine Zuckerkrankheit.

Bei erkrankten Geschwistern beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 40 Prozent. Ist jedoch ein eineiiger Zwilling von Diabetes mellitus Typ II betroffen, entwickelt dessen Zwilling zu 90 Prozent ebenfalls diese Erkrankung.

Neben den genetischen Ursachen müssen jedoch in der Regel noch weitere Risikofaktoren zusammenkommen, um die Erkrankung Diabetes mellitus auszulösen. Eine große Bedeutung wird einer ungesunden Ernährung und Übergewicht beigemessen. In diesem Zusammenhang ist vor allem das metabolische Syndrom zu nennen.

Unter diesem Begriff fasst man die vier wichtigsten Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammen:

• Insulinresistenz
• Erhöhte Blutfette
• Fettsucht (Adipositas)
• Bluthochdruck (arterielle Hypertonie)

Diese vier Faktoren bedingen sich gegenseitig und werden deshalb auch als „teuflisches Quartett" bezeichnet. Etwa zwei Drittel aller Diabetiker sterben vorzeitig an Herz-Kreislauf-Erkrankungen und deren Folgen.

Daneben können nach neuesten Erkenntnissen auch hormonelle Faktoren zur Entstehung einer Zuckerkrankheit mit beitragen. Im Jahre 2001 wurde das Hormon Resistin entdeckt, das für die Entwicklung einer Insulinresistenz mitverantwortlich sein soll. Gleichzeitig fördert es die Speicherung von Fett in Fettzellen.

Auch die Einnahme bestimmter Medikamente kann die Entstehung eines Diabetes mellitus begünstigen. Zu diesen Arzneimitteln zählen vor allem Kortisonpräparate, harntreibende Medikamente (Thiazid-Diuretika), blutdrucksenkende Medikamente, die Antibabypille sowie verschiedene Antidepressiva.

Speziell für Frauen existieren bei entsprechender genetischer Veranlagung noch weitere Risikofaktoren, die einen Diabetes mellitus begünstigen können. Dazu zählen eine so genannte „männliche" Fettverteilung, also mehr Fettgewebe am Bauch als an den Hüften, sowie eine starke Körperbehaarung (Hirsutismus).