Die genauen Ursachen für die Entstehung des Reizdarms sind bisher nicht eindeutig bekannt. Experten vermuten ein Zusammenspiel zwischen überempfindlichen Eingeweiden und einer gestörten Darmbeweglichkeit. Das bedeutet es besteht wahrscheinlich eine Störung zwischen den Darmnerven und der Darmmuskulatur. Dabei wird dem Nerven-Botenstoff Serotonin eine Schlüsselrolle zugeschrieben, da sie unter anderem für die Steuerung der Darmfunktion und die Schmerzwahrnehmung verantwortlich ist.
Man kam zu dieser Annahme, weil beim Reizdarm-Syndrom öfters eine Darmbewegungsstörung beobachtet wurde und bereits normale Verdauungsvorgänge sehr schmerzhaft waren. Als weiterer Grund für die gestörte Nervenübermittlung werden zuvor durchgemachte infektiöse Erkrankungen des Darms diskutiert, denn die Erkrankung tritt bei vielen Betroffenen erst nach einer durchgemachten Darminfektion auf. Bei feingeweblichen Untersuchungen konnte zum Teil auch entzündliche Veränderungen des Darms festgestellt werden.
Insgesamt resultiert eine gestörte Wahrnehmung der darmeigenen Nervenzellen. Durch eine Fehlinterpretation der Darmnerven werden normale Reize wie z.B. Füllungszustand des Darms als Schmerzreize übersetzt.
Als weitere Auslöser des Reizdarm-Syndrom kommen in Frage: