Durch ungeschützten Geschlechtsverkehr mit einem Erkrankten kann es zur Infektion kommen. Der Eintritt der Treponemen in den Körper erfolgt meist durch kleine Verletzungen der Haut oder der Schleimhaut. Diese Verletzungen können so klein sein, dass sie nicht bemerkt werden. Häufigste Eintrittspforte sind die Genitalorgane, je nach Sexualpraktik kann es aber auch im Anal oder im Mundbereich zur Infektion kommen.
Der Erreger der Lues befindet sich zeitweise im Blut des Betroffenen. Daher kann es in seltenen Fällen auch zur Übertragung durch Bluttransfusionen kommen. In Deutschland spielt dieser Übertragungsweg aber durch das strenge Infektionsschutzgesetz und die umfangreiche Untersuchung von Blutspenden praktisch keine Rolle mehr.
Die Lues connata stellt eine Sonderform der Syphilis dar. Sie wird von der infizierten Mutter auf das Kind übertragen. Ab dem vierten Schwangerschaftsmonat kann es zur Infektion des Föten mit Treponema pallidum subsp. pallidum kommen. Der Übertritt der Erreger erfolgt über den Mutterkuchen (diaplazentär). Eine solche Infektion geht mit dem Tod des Kindes oder schwersten körperlichen und geistigen Missbildungen einher. Eine Vorsorgeuntersuchung der Mutter ist daher sehr wichtig.
