Die Entstehung von Krebs ist im Allgemeinen noch nicht vollständig verstanden. Zellen teilen sich regelmäßig und verdoppeln davor ihr Erbgut (die DNA), damit es gleichmäßig auf beide neu entstandenen Zellen aufgeteilt werden kann. Wenn es bei dieser Vervielfältigung zu Fehlern kommt, entstehen Mutationen und die Zellen wachsen und teilen sich unter Umständen immer weiter, bis lebenswichtige Organe und Zellen verdrängt werden. Normalerweise gibt es einige Schutzmechanismen, die vor der Krebsentstehung schützen. Zum einen wären da bestimmte Proteine in der Zelle, die sofort die Teilung stoppen, wenn Fehler auftreten. Zum anderen gibt es in jeder Zelle einen „Schalter", der bei massiven DNA-Fehlern umgelegt wird und die Zelle dann komplett zerstört. Für die Tumorentstehung müssen jedoch nicht nur diese Schutzmechanismen überwunden werden. Auch das Immunsystem bekämpft jeden Tag tausende von entarteten Zellen. Erst wenn das Immunsystem die fehlerhaften Zellen nicht mehr erkennt, kommt es zur Anhäufung von Krebszellen und im schlimmsten Fall zur massiven Ausbreitung im Körper. Im Falle des Peniskrebs ist die Ursache der Tumorentstehung teilweise aufgeklärt. Bestimmte Viren sind in der Lage, ihre DNA in die DNA einer Körperzelle zu schleusen. Damit wird die Zelle gezwungen, neue Viren herzustellen. Im Falle der Papillomaviren wird aber zusätzlich noch die Entartung der Zelle begünstigt. Zwischen Infektion und Entstehung eines Tumors können Jahrzehnte vergehen, was auch am hohen Alter der Patienten deutlich wird. Das Virus wird vor allem sexuell übertragen. Es gibt noch weitere Faktoren, die eine Tumorentstehung an dieser Stelle begünstigen.
Mangelnde Hygiene beispielsweise begünstigt die Peniskrebsentstehung. Dazu zählt auch eine Vorhautverengung, da sie die Reinigung der Eichel behindert.
Manche Schleimhautveränderungen gelten als sichere Vorstufe von Peniskrebs, z.B. Leukoplakien (weißliche Veränderungen der Schleimhaut). Auch generalisierte Erkrankungen wie Psoriasis (Schuppenflechte) begünstigen die Krebsentstehung. Vorangegangene Geschlechtskrankheiten (z.B. Tripper) fördern das Auftreten eines Karzinoms.
Es ist aufgefallen, dass Schornsteinfeger häufiger an Peniskrebs erkranken als andere Berufsgruppen.